基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠胆肠胃素在（Incretin）是一类在食物营养物质固体诱发下，由胃内分泌物细胞核合成分泌物的皮质醇，可通过增进β细胞核的口内素在分泌物、抑止α细胞核不适当的肠胃升冬瓜素在分泌物、延缓胃排空及抑止皮质醇等多个简而言之投身于机体ppm平衡状态状态调节。

在只不过的十年底下，基于肠胆肠胃素在的化疗泻本品，除此以外肠胃不良反理应素在样多肽 1（GLP-1）复合物低剂量和二多肽基多肽酶（DPP-4）抑药剂，优化了对 2 标准型心血管营养物质不良的主体管理。迄今的化疗选取除此以外长效 GLP-1 复合物低剂量、GLP-1 化学合成和基本口内素在以分开比例配对的结合药剂以及皮下内嵌的可近十年输注 GLP-1 复合物低剂量的微标准型箝制液压。

未曾来，本品或呼吸道 GLP-1 化学合成有似乎带入想象。此外，本品胆 GLP-1 分泌物剂如通过 G 蛋白酪氨酸复合物、核法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸激活复合物（TGR5）迄今仍在研究成果收尾。

GLP-1 与其它大肠皮质醇如 YY 多肽、肠胃不良反理应素在、胃泌素在、反之亦然胆口内素在（GIP）、肠胆肠胃酶多肽、肠胃泌素在，血管活性肠多肽（VIP）以及外周腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的结合似乎减小 GLP-1 增加ppm和身高的现像。基于肠胆肠胃素在化疗在其它理领域的理领域也受到越来越多的关注，如 1 标准型心血管营养物质不良、冬瓜代谢异常、心血管营养物质不良、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经性疾病炎症等特别。

因此，在未曾来几年基于肠胆肠胃素在的化疗似乎相当都有 2 标准型心血管营养物质不良。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未曾来 50 年」户外活动华尔街日报复刻版中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创建五十周年（1965–2015）。

基于肠胆肠胃素在化疗的「生死和今生」

基于肠胆肠胃素在化疗的的发展是降冬瓜新泻本品基本研究成果并不成功且具有近现代的例证。在体液研究成果中的推断出，本品和静脉药剂后口内素在分泌物的减小量各不相同，随后推断出这一现象的理由是肠胆肠胃素在 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究成果者合成和提纯了这些多肽皮质醇并通过静脉药剂至 2 标准型心血管营养物质不良病征，由此推断出了 GLP-1 的降冬瓜活性。不久，DPP-4 抑药剂被确认为提高诱发 GLP-1 的适当简而言之。

今天，有各不相同类标准型的 DPP-4 抑药剂可以常用，尽管其结构和泻药代流体动力学大为不同，但这些氧化物的泻药效学特点和诊断大体上相似。各种 GLP-1 化学合成已选用各不相同的延长方式而（如交换、脂肪酸侧链、共价酪氨酸细胞器以及提纯基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 化学合成可以分为短效（主要高度集中餐后ppm）和长效（24 小时合乎活性、主要高度集中平常ppm及下降餐后ppm涨落）两种药剂。各不相同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 抑药剂的特点使得基于肠胆口内素在的化疗更是为个性化。

基于肠胆肠胃素在化疗的前景：迄今相当需要看着的

GLP-1 复合物低剂量理领域早先的的发展主要集中的在长效药剂（即每周或更是长久药剂一次）和更是加便捷的给泻药系统设计及药剂随手设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 复合物低剂量并未被引进或正处于诊断测试收尾。鉴于其化疗窗狭窄，下定义为降冬瓜真实感和小肠副主导作用之间的平衡状态，相比既有的氧化物，未曾来的长效 GLP-1 复合物低剂量充分借助于治果而副主导作用下降似乎不太似乎。

其它除此以外皮下内嵌的微标准型箝制液压，相当需要近十年 6 个月或更是长久释放艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 化学合成和基本口内素在以分开比例结合的配对剂。这种结合药剂与个别氧化物相比优势在于主体上能更是好地高度集中冬瓜化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 复合物低剂量单泻药化疗恶心副主导作用显现出新率更是低。

与开发设计长效氧化物/药剂的的发展趋势相对理应，实质性论述其化疗发展潜力甚至短效 GLP-1 化学合成对于高度集中餐后ppm也将带入热点。未曾来氧化物的锝较短效药剂更是短仅 1 ~2 h，这些氧化物似乎作为长效 GLP-1 复合物低剂量或化学合成对基本口内素在化疗的补充。短效 GLP-1 化学合成的一个缺点是恶心和呕吐的显现出新率更是高。迄今，一周一次的本品 DPP-4 抑药剂也将要研究成果中的。

基于肠胆肠胃素在化疗的前景：迄今还未曾看着的

给泻药的新简而言之

静脉药剂 GLP-1 相当需要完全使ppm恢复正常，且 GLP-1 化学合成具有较强的降ppm现像，但皮射仍不能使许多病征ppm恢复正常。经过DPP-4 抑药剂化疗，HbA1c

其它给泻药步骤除此以外：呼吸道药剂，但肺中的 GLP-1 的局部增殖现像似乎放宽这种步骤；舌头或直肠给泻药，只不过并未大为论述，但不太似乎在诊断实践中的理领域；GLP-1 单独踏入体液循环系统设计（如腹腔或静脉药剂）的给泻药简而言之在未曾来似乎需要实质性论述。

减弱诱发 GLP-1 分泌物是未曾来格外论述的策略性。迄今针对胃 L 细胞核 G 蛋白酪氨酸复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性实际上相当需要高度集中ppm，但高度集中ppm适当的氧化物耐用性性差。其它选取除此以外营养物质预负荷，主要是核冬瓜体成分。事实上，减重治疗后诱发 GLP-1 ppm减小了近 5 – 10 倍，这浓烈支持诱发诱发 GLP-1 分泌物的早先，但是迄今还未曾推断出理想的诱发 L 细胞核分泌物 GLP-1 的步骤。

可以想像，在未曾来 50 年，基因化疗似乎超越一个国际上的诊断理领域低水平。通过基因化疗电子技术，肠胃不良反理应素在原通过基因化疗电子技术（如借助于腺病毒）转移到其它类标准型的细胞核似乎会导致诱发 GLP-1 分泌物增多。

GIP 复合物低剂量和拮抗剂

由于其相当需要减弱餐后诱发口内素在分泌物的环境因素在主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降冬瓜泻本品。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型心血管营养物质不良病征中的胆口内素在分泌物主导作用相当明显，甚至有引述 GIP 相当需要减小肠胃不良反理应素在低水平。在不良反理应动物模标准型中的，化学修饰的 GIP 化学合成具有一定的降ppm现像，但并未在 2 标准型心血管营养物质不良病征中的进行测试。

同时，在食肉动物模标准型中的，GIP 拮抗剂相当需要优化口内情感阻扰心血管营养物质不良的发展，但或多或少地，这类化物也仍未曾在心血管营养物质不良或心血管营养物质不良病征中的进行测试。鉴于 GIP 在增进口内素在分泌物和脂肪沉积特别发挥作用主导作用部份相反的现像，我们不能信服 GIP 复合物低剂量或拮抗剂能发挥作用化疗主导作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类皮质醇也有降冬瓜主导作用。在动物模标准型中的，激活肠胃不良反理应素在复合物相当需要优化心血管营养物质不良和口内素在抵抗。虽然 GIP 和肠胃不良反理应素在在 2 标准型心血管营养物质不良和心血管营养物质不良病征中的的诊断化疗中的似乎并未展示出出新必要的事实，但在不久的将来这些皮质醇与 GLP-1 联用似乎带入一种新的化疗策略性。通过产生结合多肽，各种复合物可以亚基激活或阻断。如胃泌酸调节素在不仅能激活 GLP-1 也能激活肠胃不良反理应素在复合物。结合多肽的合成使泻本品对各不相同复合物的亲和力最优化。

三重低剂量可主导作用做 GLP-1、GIP 和肠胃不良反理应素在复合物。实际上来说，联合多肽的主导作用理应该不错，然而，由于幼体皮质醇主导作用的一致性以及每种多肽副主导作用的振荡，修正结合多肽结构使身高和ppm高度集中超越最佳真实感仍具有一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是诊断前研究成果向诊断试验成果的过渡，由于发挥作用主导作用物种的不同，在体液中的需要修正与各不相同复合物亲和力之间的平衡状态以超越最佳真实感。

来自胃的其它泻本品化疗靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具有肠胆肠胃素在主导作用的皮质醇，其它胃来源的固体也投身于了冬瓜和高能量平衡状态状态调节，从而带入未曾来的化疗靶标。如来源于 L 细胞核的皮质醇多肽 YY（PYY）具有较强的抑止皮质醇的现像，似乎为化疗心血管营养物质不良和 2 标准型心血管营养物质不良提供另外的简而言之。相反，由胃ε细胞核分泌物的肝细胞在，相当需要增进饥饿。

因此，拮抗肝细胞在的主导作用似乎带入增加身高的适当策略性。其他大肠皮质醇，如胃泌素在、肠胃泌素在、胆囊松弛素在、血管活性肠多肽以及外周腺苷酸环化酶激活多肽在环境因素在ppm下可以诱发口内素在分泌物。因此，实际上这些皮质醇可以用做 2 标准型心血管营养物质不良的化疗。

早先有研究成果声称，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm减小和ppm优化有关，似乎是通过介导胃内分泌物 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥作用主导作用。因此，这些复合物也似乎带入通过减小 GLP-1 的分泌物超越化疗目的的潜在靶标。最后，越来越多的事实声称胃菌群的彻底改变相当需要直接影响口内情感和代谢。因此，调节胃细菌的组成也似乎带入未曾来 2 标准型心血管营养物质不良的化疗策略性。

从减重治疗化疗经验中的推断出的泻本品化疗策略性

有大量 2 标准型心血管营养物质不良病征通过外科治疗使心血管营养物质不良缓解，因此，有医生提出新外科治疗可以作为 2 标准型心血管营养物质不良病征甚至一些神经质心血管营养物质不良病征的有利的化疗策略性。但考虑到介入化疗围治疗期的死亡率风险、释放出不良及其它并发症，我们相当认为在未曾来 50 年减重治疗将继续的发展带入一种国际上理领域化疗大步骤。然而，迄今的减重治疗相当需要指导以后的研究成果，即复制术后体内的的皮质醇变化情况下的泻本品化疗策略性。

到即便如此，研究成果重点在于肠胆肠胃素在 GIP 和 GLP-1。论述减重治疗后心血管营养物质不良缓解的机制似乎有助于相符其它潜在的保守化疗策略性的因素在。这些机制除此以外大肠皮质醇分泌物的彻底改变、小肠释放出和胆汁酸分泌物以及胃菌群的变化。此外，胃分泌物的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，似乎介导减重治疗后ppm的优化。常用泻药理学步骤看到治疗导致其它因子的变化似乎会实质性帮助优化ppm和身高。

基于肠胆肠胃素在化疗的耐用性问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合物低剂量）的近十年耐用性性，牵涉到肠胃腺炎、肠胃腺癌、脑癌、结肠癌、胆囊炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在风险较早路透社。然而，在这特别数据资料最后仍结果显示出新良好的风险收益比。

基于肠胆肠胃素在化疗的未曾来制剂

迄今，基于肠胆肠胃素在的化疗主要都有 2 标准型心血管营养物质不良，但各种研究成果并未结果显示出新这些泻本品在其它制剂特别有更是为广袤的前景。基于肠胆肠胃素在化疗未曾来的一个相符制剂为冬瓜耐量毁损（IGT）或平常ppm毁损（IFG）。较早路透社对于心血管营养物质不良和冬瓜代谢毁损的一些人，GLP-1 复合物低剂量相当需要预防心血管营养物质不良的牵涉到，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提示 DPP-4 抑药剂对冬瓜代谢紊乱的幼体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并未公认为真正的营养物质不良，因而也未常规的泻本品化疗指征，这也是这类一些人泻本品化疗的主要阻碍。鉴于心血管营养物质不良和 IFG/IGT 的下定义大为主观，这种较绝对的分类步骤在未曾来需要反思。

孵化期心血管营养物质不良家族史的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 标准型心血管营养物质不良的高危一些人以及另一类营养物质不良 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠胆肠胃素在化疗中的获益。

迄今，心血管营养物质不良的牵涉到和盛行并未超越了传染病的程度。GLP-1 复合物低剂量早先在部份国家被批准用做化疗心血管营养物质不良，以后也有更是多这特别的理领域。GLP-1 复合物低剂量既有的剂量和剂标准型能否增加身高将假定其为心血管营养物质不良的终身化疗步骤。这种化疗的潜在某种程度（近十年身高增加、阻扰心血管营养物质不良和心血管营养物质不良并发症除此以外心血管事件）需在大标准型诊断实验中的实质性验证。但营养物质不良早期的一些人展示出出新的某种程度似乎相当在早期组织起来损伤并未的发展到不可逆转时显现出新。

早先的一些研究成果声称，可以作为 1 标准型心血管营养物质不良病征口内素在化疗的主要用途化疗优化病征ppm高度集中。这种联合化疗在未曾来 50 年是否相当需要继续常用还将依赖于在其它特别是否正因如此，如免疫化疗或闭环口内素在给泻药系统设计。

基于肠胆肠胃素在化疗的各种心血管结局的研究成果迄今将要进行。如果这些研究成果结果结果显示有心血管特别的获益，即使ppm未明显不同，基于肠胆肠胃素在的泻本品似乎在冠心病化疗中的理领域国际上。然而，到即便如此已完成的心血管结局测试未曾结果显示出新 DPP-4 抑药剂有明显的脑部保护主导作用，部份理由似乎是研究成果设计、病症选取和测试持续时间的局限性。近十年化疗或 GLP-1 化学合成是否也展示出如此现在还尚能不明确。

最后，神经性疾病炎症未曾来似乎带入基于肠胆肠胃素在化疗的一个制剂。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经性疾病营养物质不良的动物模标准型中的组织起来学和机能得到优化。早先，也有路透社帕金森病病征的知觉和运动障碍也大为优化，从而提示基于肠胆肠胃素在疗法在这一理领域的化疗发展潜力。

如何大幅提高肠胆肠胃素在理领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确认为口内素在胆泌剂已只不过 30 年。许多环境因素在学的认识和化疗步骤来自于一些基本研究成果。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学现像中的许多新问题将在未曾来得到探究。未曾来 50 年，我们希望看着更是多基于 GLP-1 及涉及多肽特点的化疗步骤，随着制剂的范围扩大而不再都有降冬瓜化疗，根据病征的需要选取最佳的化疗步骤。只不过并未显现出新了许多令人惊叹的结果，未曾来一些意料之外的推断出似乎更是加增进该理领域的实质性的发展。

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编辑： 杨茜